De negenjarige Bruno verhuist met zijn ouders en zijn zusje Gretel van Berlijn naar Polen, naar een rare  plek die Out-With heet. Ze verhuizen omdat vader promotie heeft gekregen, maar Bruno vindt het verschrikelijk: hij mist zijn vriendjes, het huis is anders, er is niks te doen en ze mogen niet van hun land af. Hij en Gretel krijgen thuis les en er zijn geen anere kinderen van hun leeftijd in de buurt. Hun vader mag absoluut niet gestoord worden tijdens zijn werk en er lopen vaak soldaten in het huis rond. Eén van hen, luitenant Kurt Korler, kan goed overweg met Gretel, maar hij behandelt Bruno als een klein kind. Hij draagt wel een geheim met zich mee over zijn vader, en Bruno’s vader wil dat geheim zien op te lossen. Op een dag wil Bruno zelf een schommel maken, daarbij word hij geholpen door hun keukenhulp Pavel. Pavel loopt in een gestreepte pyjama rond, net als alle mensen die hij kan zien als hij uit zijn slaapkamerraam kijkt.

Bruno herinnert zich nog sommige  dingen uit zijn leven in Berlijn: de avond dat Hitler bij hen kwam eten. Er was een vreselijke ruzie tussen vader, moeder, Grootmoeder en Grootvader. Grootmoeder was heel erg tegen de nieuwe baan van Bruno’s vader, maar Grootvader vond het juist geweldig.

Op een dag besluit Bruno dat hij wil proberen om Out-With te verkennen, hij wil namelijk ontdekkingsreiziger worden. Hij gaat het tuinhekje door waarvan de moeder van Bruno had gezegt dat hij daar niet naartoe mocht, als hij door de tuin is gelopen komt hij bij een tuinschuurtje. Hij ziet dat hij door het raampje van het schuurtje kan klimmen, dat doet hij dan ook. Hij gaat met zn vliegtuig door het bos en komt op een gegeven moment uit bij een heel groot hek. Aan de rand van dat hek ziet hij een jongen, in een gestreepte pyjama. De jongen heet Shmuel en woont aan de andere kant van het hek. De twee jongens zijn precies even oud. Elke dag gaat Bruno weer naar het hek toe als hij kan en neemt dat wat eten mee, want Shmuel heeft namelijk heel erg veel honger, ze worden hele goede vrienden. Ze praten elke dag, maar kunnen elkaar niet aanraken vanwege het hek tussen hen in. Shmuel vertelt dat hij gedwongen naar Out-With moest verhuizen en is bang op de soldaten, terwijl Bruno hen juist geweldig vind.

Op een regenachtige dag mag Bruno niet naar buiten en vertelt hij Gretel per ongeluk over Shmuel, maar hij kan haar nog een beetje afleiden door te doen alsof Shmuel zijn fantasievriendje is. Niet lang daarna is Shmuel ineens in Bruno’s huis bezig met het zilver poetsen. bruno ziet hem en geeft hem stiekem een koekje. Luitenant Korler betrapt Shmuel en hij vraagt aan Bruno of hij hem kent en of hij de jongen wat te eten heeft gegeven, maar uit angst zegt hij dat hij hem niet kent en dat hij dat zelf heeft gepakt.

Door dit bezoekje van Shmuel krijgen Gretel en Bruno allebei luizen en Bruno moet van vader zijn hoofd kaalscheren. Gretel heeft ondertussen ontdekt dat hun nieuwe woonplek niet Out-With heet, maar Auschwitz, en hun moeder is niet meer zo gelukkig in het nieuwe huis. Als Grootmoeder plotseling overlijdt, ontdekt Bruno dat hij liever in Out-With is vanwege zijn vriendschap met Shmuel.

Kort nadat ze terug zijn in Out-With, besluit vader echter dat Bruno en Gretel met moeder samen terug zullen gaan naar Berlijn, omdat ze hier niet gelukkig kunnen zijn. Bruno gaat dit aan Shmuel vertellen en ze zijn allebei verdrietig dat ze elkaar niet meer zullen zien. Ze bedenken een pan dat Bruno een schep meeneemt om onder het hek door te kruipen en dat Shmuel zon gestreepte pyjama meeneemt dat Bruno die aan kan trekken, om Shmuel te helpen zijn verdwenen vader te zoeken. Shmuel vindt een gestreepte pyjama voor Bruno, zodat hij niet zal opvallen. 

Ze kunnen de vader van Shmuel niet vinden en Bruno wil naar huis omdat het slecht weer wordt, als ze afscheid willen nemen worden ze in een keer met een hele grote groep meegenomen naar een ruimte. Bruno denk dat het een plek is om te schuilen voor de regen, maar dan word ze verteld dat ze hun kleren uit moeten trekken omdat ze gaan douchen. Maar in plaats van water komt er gas uit en iedereen stikt.